Un gaz associé aux fous rires en soirée pourrait-il atténuer, en quelques heures, une dépression qui résiste à tout ? C’est la piste, aussi surprenante que très encadrée, qu’ouvre une vaste analyse internationale sur le protoxyde d’azote dépression résistante, menée par l’Université de Birmingham et publiée dans la revue eBioMedicine.

Les chercheurs ont compilé sept essais cliniques et quatre protocoles portant sur des adultes atteints de trouble dépressif majeur, de dépression résistante aux traitements et de dépression bipolaire, soit 247 participants au total. Leur constat : utilisé en milieu médical, le gaz hilarant pourrait offrir un soulagement rapide, mais de courte durée, à des patients pour lesquels les antidépresseurs classiques restent sans effet, ce qui pose de nouvelles questions sur la manière de l’intégrer aux prises en charge.

Protoxyde d’azote : un gaz ancien pour un besoin pressant

Le protoxyde d’azote, ou gaz hilarant, est un analgésique bien connu en chirurgie, en obstétrique ou en dentisterie, souvent administré à 25 ou 50 % mélangé à de l’oxygène. Dans la dépression, l’enjeu est majeur : les antidépresseurs de première ligne ne soulagent pas 30 à 50 % des patients, et chez ceux en dépression résistante, deux médicaments ou plus n’ont pas apporté d’amélioration notable. Au Royaume-Uni, des travaux antérieurs de la même équipe estiment que cette situation concerne environ 48 % des personnes traitées.

Sur le plan biologique, le protoxyde d’azote agit surtout sur les récepteurs NMDA du glutamate, un système de communication cérébrale impliqué dans la régulation de l’humeur. Les études citées décrivent aussi une modification du réseau du mode par défaut, lié à la rumination, et une action sur les systèmes dopaminergique et opioïde, qui participent à la motivation et au plaisir. Ce profil le rapproche de la kétamine, un autre antidépresseur à action rapide, tout en semblant entraîner des effets secondaires moins marqués à dose clinique.

Un soulagement en quelques heures, mais qui s’estompe vite

Dans trois essais, une seule séance d’inhalation de protoxyde d’azote à 50 % a entraîné des baisses « rapides et significatives » des symptômes : les scores de dépression diminuaient déjà deux heures après l’administration et cette amélioration restait visible à 24 heures, avant de s’estomper en général au bout d’une semaine. Des protocoles testant des doses répétées sur plusieurs semaines ont montré des effets plus durables, ce qui suggère qu’un traitement par séances successives serait nécessaire pour maintenir le bénéfice clinique. Les essais comparant 25 % et 50 % indiquent une efficacité des deux concentrations, avec un compromis tolérance/effet plus favorable pour 25 %.

Pour la première autrice, l’enjeu dépasse la simple curiosité pharmacologique. « Nos analyses montrent que le protoxyde d’azote pourrait faire partie d’une nouvelle génération de traitements à action rapide contre la dépression. Surtout, elles constituent une base pour de futurs essais visant à étudier des stratégies d’administration répétées et soigneusement gérées, ce qui permettra de mieux déterminer comment utiliser ce traitement en pratique clinique chez les patients ne répondant pas aux interventions conventionnelles », a commenté Kiranpreet Gill, l’un des auteurs de l’étude. Le psychiatre Steven Marwaha partage cette vision prudente, parlant d’un tournant : « C’est une étape importante dans la compréhension du potentiel du protoxyde d’azote comme option supplémentaire pour les patients que les traitements actuels n’aident pas. »

Effets secondaires, usage festif et prochains essais cliniques

Les études rassemblées décrivent un profil de tolérance à court terme plutôt rassurant en usage médical contrôlé. Les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vertiges et des maux de tête, plus courants à 50 % qu’à 25 %, mais qui disparaissent rapidement après l’arrêt de l’inhalation, sans intervention particulière. Aucun signal inquiétant de toxicité aiguë n’a été rapporté. Les auteurs insistent pourtant sur l’absence de recul pour des expositions répétées au long cours et sur la taille encore modeste des essais, qui limite la capacité à détecter des complications rares.

Les chercheurs rappellent aussi que ces données ne doivent pas être confondues avec l’usage récréatif du gaz hilarant, associé, lorsqu’il est répété et à fortes doses, à des carences en vitamine B12 et à des atteintes neurologiques parfois graves. Ici, le protoxyde d’azote est administré en milieu hospitalier, à des doses précises, avec une surveillance et, si besoin, une prise en compte des risques biologiques. L’équipe de Birmingham prépare désormais le premier essai du National Health Service britannique pour tester la faisabilité et l’acceptabilité de ce traitement dans le trouble dépressif majeur, tandis que d’autres protocoles continuent d’explorer le bon dosage, la fréquence idéale des séances et la place exacte de cette approche chez les personnes en dépression sévère ou résistante.

Source de l’article : Doctissimo